канд. мед.наук Олексюк-Нехамес А.Г.
Вступ та актуальність теми, історичний ракурс
В останні десятиріччя значно змінилась структура захворювань населення.
Захворювання з екзогенними факторами етіології, як то інфекційні, авітамінози, отруєння, відійшли на задній план завдяки значним досягненням мікробіології, імунології і біохімії, а на перший план виступили захворювання з ендогенними факторами етіології, тобто спадкові.
За даними експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), одна дитина із 100 новонароджених страждає важким спадковим захворюванням внаслідок ураження хромосом, у 4 % дітей спостерігаються різні генетичні дефекти.
Генетичні дефекти є також причиною 40% спонтанних абортів. Кожна людина є носієм 15—20 потенційно дефектних генів.
Розроблення сучасних біохімічних, цитологічних і генетичних методів дослідження сприяло розкриттю молекулярної сутності багатьох захворювань.
Було встановлено, що в розвитку як спадкових, так і не спадкових (екзогенних) захворювань істотне значення має стан генетичного апарату клітин організму.
Сьогодні генетика є базовою для всіх біологічних наук, у тому числі й медичних.
Історія
Генетика людини як наука виникла завдяки працям англійського вченого Ф. Гальтона (1822—1911). Він разом з Г. Менделем є одним із засновників генетики як науки. Ф. Гальтон вивчав успадкування розумових здібностей, обдарованості, таланту людини. Він вважав, що можна покращити людський рід спеціальними генетичними заходами. Ф. Гальтон створив особливий напрям генетики — євгеніку,
Спадкові захворювання і захворювання із спадковою схильністю є основною причиною смертності, особливо в економічно розвинутих країнах. На підставі великого статистичного матеріалу встановлено, що через генетичні порушення 1 із 130 зародків гине вже в перші дні, 25 % припиняють своє існування у більш пізні строки вагітності.
Усі спадкові захворювання можна поділити на три групи:
- Моногенні, або молекулярні.
- Хромосомні.
- Полігенні, або полі факторіальні.
Спадкові захворювання виникають внаслідок змін спадкового апарату клітин (мутацій), які викликаються променевою, тепловою енергією, хімічними речовинами (у тому числі й лікарськими) і біологічними факторами (вірусами, мігруючими елементами — транспозонами, глистяними токсинами тощо).
Ряд мутацій спричинюється генетичними рекомбінадіями (у людини при кросинговері), недосконалістю процесів репарації, помилками
СПАДКОВІ ХВОРОБИ
— захворювання, обумовлені порушеннями в процесах збереження, передачі та реалізації генетичної інформації.
З розвитком генетики людини, у тому числі й генетики медичної, встановлена спадкова природа багатьох захворювань і синдромів, що вважалися раніше хворобами з невстановленою етіологією.
В основі спадкових захворювань лежать мутації: генні, хромосомні та геномні.
Відповідно до цього всі спадкові хвороби людини можна об’єднати в 4 великі групи — генні (зміни на рівні окремих нуклеотидів), геномні (зміни кількості цілих хромосом), хромосомні (внутрішньо- і міжхромосомні перебудови) і мультифакторіальні (на розвиток хвороби впливають і гени, і фактори навколишнього середовища).
За локалізацією генів, які спричиняють розвиток С.х., хвороби можна розділити на ядерні та мітохондріальні.
Більшість спадкових хвороб людини стосується ядерного спадкового матеріалу.
При реплікації молекули ДНК можуть відбуватися помилки, що призводять до генних мутацій. Порушення на рівні молекули ДНК можуть змінити зміст генетичної інформації, що виявиться в структурі, а отже, й функції білка.
Внаслідок зазначених змін на рівні нуклеотидів виникають генні хвороби.
Найбільш поширена класифікація генних спадкових хвороб за характером метаболічних розладів:
порушення обміну амінокислот (приклади: фенілпіровиноградна олігофренія, тирозиноз, алкаптонурія);
порушення обміну ліпідів (хвороба Німана — Піка, хвороба Гоше);
порушення обміну вуглеводів (галактоземія, фруктозурія); порушення мінерального обміну (гепатоцеребральна дистрофія); порушення білірубінового обміну (синдром Криглера — Наджара, синдром Дубініна — Джонсона).
Патогенетичну класифікацію доповнюють класифікацією за органно-системним принципом: С.х. крові (гемоглобінопатії), ендокринної системи (адреногенітальний синдром), з переважним ураженням нирок (фосфат-діабет, цистиноз), сполучної тканини (хвороба
Марфана, мукополісахаридози); нервово-м’язової системи (прогресуючі м’язові дистрофії) і т.д.
При захворюваннях, наслідуваних за аутосомно-домінантним типом, мутантний ген виявляється вже в гетерозиготному стані; хворі хлопчики і дівчатка народжуються з однаковою частотою;
патологічна спадковість прослідковується в родоводі «по вертикалі»; принаймні один з батьків хворого також хворий. За аутосомно-домінантним типом успадковуються, наприклад, ахондроплазія, брахідактилія, полідактилія та ін.
При захворюваннях, наслідуваних за аутосомно-рецесивним типом, мутантний ген виявляється лише в гомозиготному стані; хворі хлопчики і дівчатка народжуються з однаковою частотою; батьки хворих фенотипово здорові, але є гетерозиготними носіями мутантного гена; патологічна спадковість прослідковується в родоводі родини «по горизонталі»; імовірність народження хворих дітей зростає у разі кровного споріднення батьків.
Класифікація спадкових хворіб нервової системи традиційно заснована на клінічних і патофізіологічних ознаках.
Багатоликість симптомів, фенотипова мінливість, спільність деяких симптомів для багатьох хворіб затрудняє побудову такої класифікації і не дозволяє чітко виділити нозологічні форми. Картування генів, а в багатьох випадках і виявлення конкретних мутацій дозволили уточнити класифікацію.
Наприклад, клінічний поділ нейрофіброматозу на типи I і II підкреплений тим, що вони викликаються мутаціями різних генів: гену що, кодує білок-активатор ГТ Фази і гену , що, кодує білок цитоскелету — мерлін (шванномін) . Навпаки, відкриття загального гена, мутації якого викликають міопатію Дюшенна і міопатію Беккера , свідчить про спільність патофізіологічних механізмів цих захворювань і стирає різницю між ними.
При спадкових атаксіях подібні клінічні прояви можуть бути викликані мутаціями різних генів.
В інших випадках по-різному проявляються мутації одного гена. Наприклад, Х-зчеплена сімейна спастична параплегія і Х-зчеплена врождена гідроцефалія виникає в результаті дефекту білку L1CAM , що забезпечує міжнейронні контакти
Спадкові нервові хвороби з картуванням гена поєднані переважно за клінічними і патоморфологічними ознаками.
Хвороби, обумовлені мутаціями мітохондріальних генів, описують окремо. ( в групі — хвороби мязів). Великі хромосомні абберації і зміна числа хромосом ( анеуплоідії ) викликають багато синдромів, що як звикло супроводжуються розумовою відсталістю
Першою групою виступають — дегенеративні захворювання ЦНС. Спільність і подібність їх в тому, що після періоду нормального функціонування починається процес поступового руйнування і загибелі нейронів, цей процес може охоплювати будь-які відділи нервової системи.
Друга група — моногенні форми епілепсії
Третя група — нервово-мязеві хвороби, при яких уражаються мотонейрони, нервово-мязеві синапси або самі мязи.
В четверту групу об’єднані моногенні форми пухлин ЦНС .
Пята группа об’єднує хвороби, що пов’язані з порушенням розвитку і міграції нейронів.
Для кожної хвороби вказано і розроблено методи генодіагностики.
В кожній групі є хвороби з різним типом успадкування.
Аутосомно-домінантно успадковуються, наприклад, хвороба Гентінгтона, сімейні формі хвороби Альцгеймера і бокового аміотрофічного склерозу , атрофічна міотонія , хвороба Шарко-Марі-Туса , сімейний гіперкаліємічний періодичний параліч , олівопонтоцеребеллярна атрофія , туберозний склероз .
Серед аутосомно-рецесивних хвороб — атаксія Фрідрейха , хвороба Вільсона, атаксія-телеангіектазія , хвороба Тея-Сакса і інші лізосомні хвороби.
До Х-зчепленим рецесивним відносяться міопатія Дюшена , Х-зчеплена бульбоспінальна аміотрофія (синдром Кеннеді) , синдром Кальмана , синдром ломаної Х-хромосоми.
Не відповідає менделівському успадкуванню за материнською лінією при мутаціях в мітохондріальному геномі і успадкування динамічних мутацій, повязаних з збільшенням числа тринуклеотидних повторів .
Спадкові нервовоі хвороби викликаються різними типами мутації: діленням (більшість випадків міопатії Дюшена ),
вставками (хвороба Гіппеля-Ліндау типу 1 ),
дуплікаціями ( хвороба Шарко-Марі-Туса типу 1A),
Транслокаціями що, разривають ген — (нейрофіброматоз типу I ),
точковими мутаціями (в гені цитозольної супероксіддисмутази при сімейному боковому аміотрофічному склерозе ).
В результаті точкових мутацій може відбуватися заміна амінокислоти (міссенс-мутації ) або утворюватися термінуючий кодон, що викликає передчасне припинення трансляції ( нонсенс-мутації ).
Ці мутації називають статичними, оскільки вони як звикло стабільні в процесі мейозу і створюють основу для класичного менделівського успадкування.
В основі динамічних мутацій лежить зміна числа тринуклеотидних повторів.
З наступними мутаціями пов’язане явище антиципації .